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深度解讀:張振馨回應阿爾茨海默癥新藥質疑

http://www.hkqdta.tw/ 2019-11-18 10:14 來源:北青深一度微信公號

  北青深一度微信公號11月16日消息,“就盼著有特效藥,哪怕只是緩解癥狀。”作為一名阿爾茨海默癥患者的家屬,王磊最近一直在關注著 “九期一”的最新動態。

  “九期一”,學名甘露特鈉膠囊(GV-971),用于輕度至中度阿爾茨海默癥(俗稱老年癡呆癥),改善患者認知功能,是我國第一款治療阿爾茨海默癥的原創新藥,于本月初有條件獲批上市,填補了該領域全球17年無新藥上市的空白。

  自獲批之日起,“九期一”在給全球近5000萬阿爾茨海默癥患者帶來曙光的同時,也經受著來自各方的質疑:“9個月臨床試驗是否過短以至藥效還無法被完全證明?”、“研究指標和采用的ADAS-cog量表療效判定方法是否準確?”……北青報記者就些專訪了“九期一”三期臨床試驗主要牽頭人、北京協和醫院教授張振馨。

  

  “九期一”三期臨床試驗主要牽頭人張振馨

9個月的臨床試驗是否過短?

  “九期一”是我國自主研發并擁有知識產權的抗阿爾茨海默癥創新藥,由上海藥物研究所、中國海洋大學和上海綠谷制藥歷時22年研制開發完成,也是全球首個糖類多靶抗阿爾茨海默癥創新藥物。2018年,“九期一”完成了整個三期實驗。張振馨教授介紹,北京協和醫院共有50例受試者參與,其中26人在有效治療組,24人在安慰劑組。

  阿爾茨海默癥俗稱老年癡呆癥,一旦患病,人的記憶力、思維判斷能力等會像被腦海中的“橡皮擦”慢慢擦去。

  在質疑“九期一”臨床試驗太短的聲音中,陳強是其中的一個,他告訴記者,臨床試驗時間過短,就意味著藥效還不能被完全證明。“藥監局也是‘有條件’的批準。”陳強說,“幾年前綠谷制藥就曾因虛假宣傳被媒體曝光過。”雖然陳強也承認,之前有“過”,不代表現在依然有“過”,但讓他不解的是,阿爾茨海默癥是慢性病,“為什么要這么急呢?”

  張振馨沒有回避這個問題,在她看來,不管綠谷之前是否存在一些問題,目前關注的是三期臨床試驗。“自從我代表北京協和醫院成為三期臨床試驗的負責人之一,就一直幫助綠谷走國際標準化的路。”張振馨說,綠谷也一直在努力,在“九期一”的研究支持上不遺余力。

  張振馨特別要求綠谷請了全球CRO巨頭艾昆緯(原昆泰)來全權負責三期試驗方案設計(包括樣本量的計算、觀察時間、終點),并監督方案實施、質量控制、核查、分析統計,“業內都知道,昆泰負責,沒有作弊的可能。”

  而對于“臨床試驗過短”的質疑,張振馨指出,9個月的試驗其實已經是不短了。由于阿爾茨海默癥是一種退行性的疾病,呈現不可逆性病程,部分入組患者若長期服用安慰劑,有悖倫理。“三期臨床實驗達到36周,已經是在倫理允許的情況下,最大限度地了解藥物效用的方案。”

  張振馨說,阿爾茨海默癥患者一年不吃藥,MMSE(簡易精神狀態量表)分數至少要下降4分,她的病人在臨床試驗后兩年沒吃藥,理論上至少要下降8分,但實際情況是分數卻上漲了,“新藥真的是發揮了作用,但安慰劑沒效果。這也能看出‘九期一’起效快,而且是對癥治療。”

  

  張振馨對臨床試驗的患者進行了長期回訪

量表是否能判定療效?

  王磊的母親患阿爾茨海默癥已4年,最初確診的時候,王磊還有些存疑——母親除了總是忘性大、經常失眠、偶爾會莫名其妙發脾氣外,并沒有其他特別明顯的癥狀。“當時是帶母親去看失眠”,王磊說,初步檢查后,醫生建議他帶母親去看神經內科。后經專家診斷,王磊的母親得了阿爾茨海默癥,病程在輕中度之間。最初服藥后,王磊母親的狀況好了很多。但后來其暴躁的時候越來越多,一點小事兒就能讓她暴跳如雷。

  再一次診斷時,母親的病情已經發展至了中度,這讓王磊想不通,“之前吃的藥都沒有太大作用嗎?”也因此,王磊特別關心“九期一”的療效。當看到有人對“研究指標和采用的ADAS-cog量表療效判定方法”提出質疑時,他想知道答案是什么?

  據了解,“九期一”的一、二、三期臨床試驗研究共有1199例受試者參加。其中三期臨床試驗由上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心和北京協和醫院牽頭組織的全國34家三甲醫院開展,共完成了818例受試者的服藥觀察。研究結果表明,“九期一”可明顯改善輕中度阿爾茨海默癥患者認知功能障礙,與安慰劑組相比,主要療效指標認知功能改善顯著,認知功能量表(ADAS-Cog)評分改善2.54分(p < 0.0001)。這意味著,“九期一”對患者的認知功能具有起效快、呈持續穩健改善的特點,且安全性好,不良事件發生率與安慰劑組相當。

  對“量表”的問題,張振馨直言,之前使用的量表并不能準確地反映出輕度患者的狀態,“那是針對中重度患者的。”

  張振馨介紹,原來量表中設計的有關病人生活能力的問題,比如“你上個星期天去做什么了?”病人回答,“我去超市買了魚回來。”醫生提前問了家屬,發現病人答對了,那么這個問題就算過關了。張振馨說,還有關于吃飯的問題,會問,“吃飯的時候會撒得到處都是嗎?”對于用這種問題來問中輕度患者,張振馨并不贊同,“一般來說,只有重度的患者可能會在吃飯的時候弄得到處都是。”

  張振馨覺得這樣問太“粗”了,病人是否有好轉,是根本看不出來的,所以現在的量表重新進行了設計,關于生活能力這一塊,詳細到“你星期天去哪里了?去哪個超市了?在什么地方,在什么路?你買的是什么魚?花了多少錢?”等等。“這些都要記住對于病人來說并不是一件很容易的事情。”張振馨說,之前很多細節記不住,吃藥之后都記住了,那就是有了好轉。

藥價普通家庭是否能負擔?

  看到“九期一”有條件獲批消息,醫生李峰正在出差回京的高鐵上。作為一名從醫20年的神經內科專家,李峰表示,“這真是一件好事情。”

  隔天,李峰出診,正好碰到一名阿爾茨海默癥的早期患者,“我和他說,運氣真好,治療這病的藥馬上就要上市了。”

  另一位不愿具名的醫生告訴北青報記者,阿爾茨海默癥的致病機制非常復雜,目前并沒有明確的結論,治療該病的藥很少,效果也有限。該醫生稱,大家對于“九期一”確實很期待,但他同時稱,“如果數據全部準確的話。”

  患者和家屬更關心的是他們什么時候能買到,定價是多少,是否能負擔?

  對此,綠谷制藥董事長呂松濤表示,藥品價格既要讓老百姓負擔得起,也要在國際上有競爭力。北青報記者從張振馨教授處了解到,“九期一”的定價約為每個月不到3000元。

  據悉,11月7日“九期一”在位于上海青浦區的生產線上投產,并將于12月29日前把藥物鋪到全國的渠道。浦東新區提供了40畝地用于“九期一”產業化,新工廠年內就會動工,如果三年能夠完成建設,可以滿足每年200萬患者的用藥量。

  

  張振馨接受北青報記者專訪

“我的組有6個病人,停藥后兩年內都有好轉”

北青報:你是什么時候加入“九期一”研究團隊中的?

張振馨:2014年,“九期一”研究團隊找到我,想讓我一起參加三期的臨床試驗。我看了“九期一”的研究資料,覺得基礎特別好。加入三期試驗后,2014年,我的病人就達到了40例。

  我們的入組資格是比較嚴格的。首先病人必須是阿爾茨海默癥,比如有兩項認知損害,半年之內病情加重。此外,還要排除其他疾病,特別是腦血管類疾病的病人,當然已經有腫瘤的病人也會被排除。另外,對病人的年齡、心率都做了具體要求。

  最初6個月的時候,服藥組和安慰劑組的病人差別不是特別大,但從第4周開始,在每一個觀察點都達到統計學意義的差別。診斷雖然不可能每個人都做到百分百正確,但隨機分配是昆泰公司做的,我們也盡可能按照最高標準來做。所以,試驗是沒有問題的。

北青報:病人服藥之后的情況如何?

張振馨:我的組里有6個病人吃了9個月后就停藥了,到現在為止,隨訪3到4年了,即使是什么藥都不吃,在兩年內都有好轉,指標是一直往上走的。

  有人懷疑,說他們可能不是這個病吧?我能負責任地說,6個人中,有一個人做了腦脊液化驗,還有4個人做了淀粉樣蛋白檢測,結果顯示都有淀粉樣蛋白。

  有個病人之前是寫小說的,生病之后不但不寫小說了,出門不記得鎖門,煮飯燒壞過三個鍋,每個月做飯都要燒煳幾次。他吃藥到6個月的時候,就又開始寫小說了。

  還有個病人是老師,第一天講完課,第二天又講同樣的內容,學生們就提意見,老師,講過的東西怎么又講一遍?他自己都忘了。不止這個,他還經常沒做完一件事,就去做另一件事,對家人和周圍的人都不關心。服藥之后,最明顯的變化就是開始關心愛人了,會給愛人做飯,雙十一會網購,一天能發幾十封郵件。

  我看一個病人病情是否好轉,不光看指標,還會看他的日常生活、工作能力是否有改善。有時候,癥狀輕的病人總覺得沒有重病人好得那么明顯,這其實就是所謂的天花板現象。

北青報:目前對于“九期一”最大的爭議點在于該藥物在24至36周的有效性增長,以及安慰劑組在此期間的大幅下滑,這樣的數據走向你怎么看?

張振馨:安慰劑效應一般能保持半年,半年以后就不再有效了。雖然4至24周兩組數據看上去趨勢相同,但在療效曲線中4周、12周、24周、36周兩個組別之間每個相對基線變化值都有統計學意義,從這里就已經能夠看出治療組和安慰劑組療效的明顯差異了。在最后12 周中,安慰劑效應逐漸消失,服用“九期一”的患者卻越來越好,所以就形成了很明顯的“喇叭口”。

  越往后吃,對比效果就會越明顯。后期試驗批準后,很快就會展開。到時候大家就能更清楚地看到服用“九期一”之后明顯的效果了。

北青報:相比那些失敗的藥物研究,你認為“九期一”獲得成功的原因主要是什么?

張振馨:目前阿爾茨海默癥的病因不明,國際上很多藥在試驗的時候可以看到淀粉樣蛋白減少,但是臨床上卻沒有好轉。“九期一”不一樣,不僅淀粉樣蛋白在減少,而且能明顯看到病人在好轉。

  也有病人在9個月臨床試驗結束后,吃膽堿酯酶抑制劑,出現精神行為癥狀,病情反而加重。后來我發現,“九期一”有抗Tau蛋白的作用,膽堿酯酶抑制劑無此作用,所以才導致病人精神行為的病情加重。

  國際的抗阿爾茨海默癥新藥研究,要求藥物作用靶點必須是單一靶點,就是對一種情況有效,但“九期一”可以同時對腸道菌群、血液、腦內淀粉樣蛋白起到作用。

北青報:在整個臨床試驗中,有沒有病人提出離開?如何才能知道一個病人吃的是藥,還是安慰劑?

張振馨:首先我要強調,我也不知道我的病人吃的藥還是安慰劑,只有昆泰公司指定的人知道。其次,在試驗中,我的組里有一名病人因為不知道吃的是藥還是安慰劑,就出組了。因為個體差異不同,藥起效的時間也會不同,由于安慰劑療效通常維持6個月,所以在未揭盲時,不知道服的是安慰劑還是“九期一”,只能等6個月,如果無效說明自己在服安慰劑的可能性大一些。

  這名病人后來發現自己吃的藥有效,想重新進組參加試驗,但已經不可能了。不過對于我們試驗來說,只要吃過一次藥,做過一次療效評估,就已經是818例中的了。哪怕評估的結果不好,那這一次結果就是不好,都會正常記錄,目的是不放過記錄只服一次藥就出現的不良事件。

北青報:昆泰是如何全程監督的?

張振馨:當有病人準備入組時,我們會通知昆泰公司。這時候,昆泰公司就會隨機定號,然后按照這個隨機號用特快專遞把藥快遞過來。我們這邊有專門的醫生驗收,還要記錄藥是不是及時送到,有沒有過時等內容。

  拿到藥后,都放在冰箱里,每天都會有人檢查。發藥也有專門的人,發新藥之前要把原來的藥拿回來數,數字不能差,有缺失要寫清楚。病人拿到的藥是隨機的,我們全部醫生也不知道誰吃的是藥,誰吃的是安慰劑。

  但如果有人吃了覺得不舒服,怕是吃藥引起的不良反應,可以通知昆泰公司,也只有在這種情況下,公司才會告訴你,吃的是藥還是安慰劑。

  臨床醫生在每個預訂的療效觀察時間點,用量表評估受試者后,昆泰公司有專門的人來檢查醫生評估質量。

北青報:阿爾茨海默癥目前的現狀如何?

張振馨:阿爾茨海默癥現在已經逐漸呈低齡化了,有些人50多歲就能看到淀粉樣蛋白和Tau蛋白的變化,只是沒有發病,到了80歲,發病的人數直線上升,患輕度認知損害的老人,維持3至7年以后就要變成癡呆。對待癡呆病人要有耐心,說話的時候也要有技巧,要幫助病人堅持吃藥。從目前病人發病狀況來看,早發的非典型的阿爾茨海默癥病人,預后不太好。

北青報:你研究了幾十年的阿爾茨海默癥,覺得這種病應該注意什么呢?

張振馨:要做到早期診斷、早期治療。早期是指無癥狀有AD風險的癥狀前期,或當記憶力減退,但工作能力和生活能力仍然正常的輕度認知損害狀態時,就要去醫院檢查診斷。早期治療是沒有腦結構損傷就開始治療。如果治療太晚,腦子已經萎縮,神經細胞死亡是不可能復活的。

  早期治療延緩疾病的發展,使輕度認知損害不再在3至7年轉化為癡呆,延長到10年或20年。篩查出輕度認知損害必須進行全面的記憶、判斷分析、語言和視空能力的檢查。如果發現不正常,做腦核磁和同位素檢查、癡呆致病基因和風險基因的檢查。如果結果也不正常,需要做腦脊液淀粉樣蛋白、Tau蛋白的檢查確診。當然最準確還是腦脊液檢查。

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